Le régime Mifepristone/Misoprostol


Aperçu et histoire

La mifepristone a été mise au point au début des années 1980 par des chercheurs français de l'institut pharmaceutique de l'entreprise Roussel Uclaf. Alors qu'ils s'intéressaient aux molécules qui bloquent les récepteurs glucocorticoïdes, les chercheurs se rendirent compte que certains composants bloquaient aussi le récepteur de progestérone dont la forme est similaire. Des études plus poussées permirent la production du RU 486, le médicament aujourd'hui connu sous le nom de mifepristone.

Les études cliniques du mifepristone commencèrent en Europe en 1982. Les résultats des tests cliniques montrèrent que la mifepristone, prise seule, entraînaient l'avortement de femmes jusqu'à 49 jours de grossesse dans 60% à 80% des cas. Les chercheurs découvrirent ensuite qu'en ajoutant une petite dose d'un produit analogue à la prostaglandine le dernier jour du traitement à la mifepristone, le taux d'avortement complet montait à plus de 95%. La France devint le premier pays à autoriser la commercialisation d'un régime à base de mifepristone et de prostaglandine pour les interruptions précoces de grossesse en 1988. [1]


Mifepristone dans le monde

En 1988, la France devint le premier pays à autoriser la commercialisation de produits analogue à la prostaglandine et à la mifepristone pour l'avortement précoce. La commercialisation de la mifepristone a ensuite été autorisée pour l'interruption de grossesse dans plus de vingt pays dans le monde, dont l'Autriche, la Belgique, la Chine, le Danemark, la Finlande, la Grande-Bretagne, la Grèce, Israël, le Luxembourg, les Pays-Bas, la Nouvelle-Zélande, la Norvège, la Russie, l'Afrique du Sud, l'Espagne, la Suède, la Suisse, Taiwan, la Tunisie, l'Ukraine et les Etats-Unis. La carte suivante montre les pays ayant autorisé l'usage de la mifepristone dans le monde.

Mifepristone approval map courtesy of the Population Council

Des millions de femmes dans le monde ont utilisé des produits analogues à la mifepristone et la prostaglandine pour mettre fin à une grossesse avec une sûreté et une efficacité impressionnante. En France, en Suède et en Grande-Bretagne, où la mifepristone a été disponible pendant plus de dix ans, on a assisté à une augmentation de la proportion d'avortements ayant lieu dans les premiers mois de la grossesse. [2]

La mifepristone peut être disponible dans d'autres pays sur le marché noir. La qualité de la mifepristone peut varier dans des marchés sans régulation, et la provenance des médicaments devrait être vérifiée.


Mifepristone aux Etats-Unis

En septembre 2000, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a autorisé l'utilisation de la mifepristone combinée au misoprostol pour l'interruption précoce de grossesse. Depuis, plus de 130 000 femmes aux Etats-Unis ont utilisé ce régime à base de mifepristone et de misoprostol pour une interruption sûre et efficace de leur grossesse. Le nombre de possibilités d'IVG autre que l'avortement par aspiration a augmenté de manière continue.[3] Aux-Etats-Unis, les noms de commercialisation de la mifepristone et du misoprostol sont respectivement Mifeprex™ and Cytotec®.


Le mécanisme d'action de la mifepristone

La Mifepristone (un stéroïde synthétique) bloque l'action de la progestérone, une hormone nécessaire à la poursuite de la grossesse. En bloquant l'action de la progestérone, la mifepristone modifie la linine utérine (l'endometrium), entraîne un saignement menstruel et le détachement de la linine utérine. La mifepristone entraîne aussi l'amollissement du col de l'utérus et le début de contractions utérines.

La mifepristone est utilisée avec le misoprostol. Le misoprostol est un produit analogue à la prostaglandine E1. En interagissant avec les récepteurs de la prostaglandine, le misoprostol entraîne l'amollissement du col de l'utérus et la contraction de l'utérus, ce qui amène à l'expulsion du contenu utérin.


Comment utiliser mifepristone et misoprostol

France: traitement agréé

Le régime à base de mifepristone et misoprostol est approuvé jusqu'à une grossesse de 49 jours. Les femmes sont censées prendre par voie orale 600mg de mifepristone (Mifegyne™). Trente-six à quarante-huit heures plus tard, les femmes ont à prendre soit 400µg (microgrammes) of misoprostol ou 1mg de gemeprost (un produit analogue à la prostaglandine) administré par voie vaginale. Dix à quatorze jours après avoir pris la mifepristone, la patiente doit revenir pour une visite médicale afin de déterminer si la grossesse est terminée. [4]

Etats-Unis: régime approuvé par la FDA (Food and Drug Association)

La recherche, sur laquelle la décision de la FDA s'est fondée, partait du régime français, développé il y a plus de dix ans. Le régime à base de mifepristone et de misoprostol est approuvé jusqu'à 49 jours de grossesse. Le traitement que la FDA a approuvé précise qu'une femme peut prendre par voie orale 600mg de Mifeprex™ et 400µg (microgrammes) de misoprostol deux jours plus tard (par voie orale). Environ quarante jours après avoir pris la mifepristone, la patiente revient pour une visite médicale qui détermine si la grossesse a pris fin.

Autres régimes

Un certain nombre d'études ont montré qu'il existe d'autres régimes que celui approuvé par la FDA et qui sont efficaces et surs. La modification la plus fréquente revient à diminuer la dose de mifepristone à 200mg.[5] Les études ont montré que le misoprostol peut être administré par voie vaginale soit un, deux ou trois jours après la prise de mifepristone, sans aucune perte d'efficacité par rapport au protocole de deux jours recommandé par la FDA. [6] D'autres études ont montré que le traitement à base de mifepristone et de misoprostol peut être étendu jusqu'à des grossesses de 63 jours.[7] De nombreuses expériences montrent que la prise de misoprostol à la maison est sûre, efficace et acceptée. Les recommandations de plusieurs organisations professionnelles prennent en compte ces modifications.

Des études récentes ont remis en question le besoin d'une visite de routine en personne suivant l'avortement, en particulier quand celui-ci a eu lieu avant quarante- neuf jours de grossesse. [8] Les résultats d'analyses cliniques sur le régime à base de mifepristone et misoprostol conduites en Chine, à Cuba et en Inde indiquent que les femmes qui subissent un avortement incomplet sont correctement capables de s'en rendre compte. [9] La recherche d'alternatives possibles à cette visite universelle en personne, comme la consultation au téléphone avec test de grossesse à la maison et la consultation en personne pour des patientes sélectionnées, est à l'étude.

Le tableau suivant compare le régime français, celui approuvé par la FDA et les autres régimes.


 
Traitement français
Etats-Unis : traitement approuvé par la FDA
Traitement conforme aux observations des praticiens

Dosage Mifepristone

600 mg (1er jour )

600 mg (1er jour )

200 mg (1er jour )

Dosage Misoprostol

400 µg, PO (Alternativement : 1mg gemeprost, PV)
400 µg, PO
400 µg, PO ou 800 µg, PV
Limite Gestationelle
< 49 jours
< 49 jours
< 63 jours
Endroit de la prise de misoprostol
Au cabinet du médecin ou la clinique
Au cabinet du médecin ou la clinique
Au cabinet du médecin, la clinique ou à la maison
Calendrier de la prise de misoprostol
2ème ou 3ème jour
3ème jour
2ème, 3ème ou 4ème jour
Calendrier de la première visite de routine
Du 10ème au 14ème jour
14ème jour
Du 4ème au 14ème jour
Nombre de visites en clinique requises
Trois ou plus
Trois ou plus
Deux ou plus

Indépendamment du régime utilisé, plusieurs étapes sont nécessaires à l'avortement médical à base de mifepristone et de misoprostol.

  • Etape I: Un praticien conseille la femme, prend en compte le passé médical de la patiente, pratique un examen physique et des tests de laboratoire. Il est essentiel de déterminer avec précision la date de la grossesse, et cela peut être fait à base d'une évaluation clinique ou d'ultrasons. Si le régime à base de mifepristone et de misoprostol est approprié pour une femme, elle doit prendre la mifepristone par voie orale. Des médicaments anti-douleur sont souvent prescrits en même temps, au cas où la femme en aurait besoin.
  • Etape II: Un à trois jours après avoir pris la mifepristone, la femme prend le misoprostol pour achever l'avortement. Cela peut être fait à la maison ou dans une clinique, selon le traitement. Il est rare qu'une femme puisse avorter en utilisant seulement la mifepristone.
  • Etape III: Plusieurs jours (jusqu'à quinze jours) plus tard, la femme revient au cabinet du médecin ou à la clinique pour une évaluation qui doit confirmer que la grossesse est bien terminée. La fin de la grossesse est souvent évidente cliniquement, mais il est parfois nécessaire d'avoir recours à des ultrasons pour en être sûr. La seule preuve qu'apportent les ultrasons dans le cas où la grossesse ne serait pas terminée concerne la persistance d'un sac gestationnel. Si l'avortement n'est pas terminé, le praticien discute alors des traitements possibles avec la patiente. Parmi ces options possibles, on trouve le fait d'attendre et de réévaluer plus tard l'état de l'avortement, la prescription de misoprostol supplémentaire ou l'aspiration du contenu de l'utérus.


    Efficacité

De nombreuses études montrent maintenant clairement l'efficacité et la sûreté du traitement à base de mifepristone et de misoprostol. Environ 95% des femmes réussissent à mettre fin à leur grossesse avec l'utilisation de la mifepristone et de la misoprostol à moins de 49 jours après que la dernière période menstruelle se soit déclarée. Les taux de réussite de l'interruption volontaire de grossesse médicalisée semblent diminuer lorsque la période de grossesse dépasse 8 semaines. [10]

En tenant bien compte du calendrier, environ 67% des femmes mettront fin à leur grossesse en quatre heures par l'utilisation de misoprostol et environ 90% des femmes mettront fin à leur grossesse en 24 heures en utilisant du misoprostol.

Pour les femmes pour lesquelles l'avortement n'a pas été complet, une aspiration peut être nécessaire. Les raisons de l'aspiration peuvent être un saignement prolongé et excessif, un avortement incomplet (reste de tissu fétal dans l'utérus), ou une grossesse non terminée. L'aspiration en vue de mettre fin à la grossesse peut alors être accomplie à la demande de la femme ou du praticien. Des grossesses non terminées ont lieu dans moins de 1% des cas lorsque le traitement a été commencé avant 49 jours de grossesse.


Eligibilité

La plupart des femmes avec une grossesse de moins de 63 jours peuvent utiliser le traitement à base de mifepristone et de misoprostol. Si l'utilisation de mifepristone et de misoprostol ne donne pas lieu à un avortement complet, l'aspiration ou le curetage peuvent être nécessaires. Les femmes qui envisagent le traitement à base de mifepristone et misoprostol doivent accepter une telle éventualité.


Contre-indications

Selon la notice, il y plusieurs contre-indications. En particulier: grossesse ectopique (en dehors de l'utérus) suspectée ou confirmée; allergie à la mifepristone ou la misoprostol; utilisation chronique de corticostéroïdes; complication surrénale chronique; coagulopathie ou thérapie actuelle avec anticoagulants; porphyrie de naissance. De plus, si un appareil intra-utérin est présent, l'appareil doit être enlevé avant le début du traitement mifepristone/misoprostol. [11] Par ailleurs, les femmes avec des conditions médicales chroniques, comme l'hypertension, des maladies hépatiques ou rénales ou anémie, doivent être prises en compte individuellement.


Effets secondaires et complications

Des effets secondaires, comme des crampes abdominales ou des saignements, sont caractéristiques de l'avortement lui-même. Beaucoup de femmes ou de praticiens font état de crampes ou de douleurs abdominales ressemblant à des règles plus importantes. Le saignement vaginal peut varier de façon significative dans son effet et dans sa durée, et beaucoup témoignent d'un saignement qui ressemble à des règles importantes ou à une fausse couche. Une étude sur la mifepristone utilisée avec une prostaglandine vaginale pour traiter les grossesses jusqu'à 63 jours a montré que la perte moyenne de sang était d'environ 75 ml, à comparer avec les 50 ml typiques durant les règles. [12]Le saignement est à mettre en rapport avec la durée de la grossesse et peut atteindre plusieurs centaines de mili-litres. Un saignement léger peut durer une à trois semaines. La durée moyenne de saignement va de 9 à 13 jours. La plus lourde période de saignements apparaît en général quand l'avortement a lieu et dure pendant 1 à 4 heures. [13]

On trouve, parmi les effets secondaires du traitement, nausée, vomissement, diarrhée, fièvre et frissons. Dans la plupart des cas, les effets secondaires peuvent être soignés avec les traitements symptomatiques appropriés, par exemple les analgésiques oraux contre la douleur. L'élévation de la température (plus de 100.4° F ou 38° C) pendant plus de quatre heures ou qui commence 6 à 8 heures après l'administration de la misoprostol nécessite la consultation d'un médecin.

A ce jour, il n'y a pas de preuve que la mifepristone a des effets teratogéniques sur le foetus. Plusieurs études de cas ont associé l'utilisation de misoprostol avec une déficience du poumon et le syndrome de Mobius. Cependant, une relation causale absolue entre la misoprostol et des déformations du foetus doit encore être mise en évidence par des tests cliniques. Les femmes qui choisissent le traitement à base de mifepristone et de misoprostol doivent être informées des possibles effets teratogéniques de ces médicaments.
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Complications

Dans de rares cas, le saignement utérin peut être extrêmement important et prolongé. Certains praticiens traitent le saignement excessif par un ergot alcaloïde comme la methylergonoive maleate (Methergine) avant d'avoir recours à l'aspiration. Un saignement si grave qu'il donne lieu à une transfusion est rare et plus susceptible de se produire 1 à 3 semaines après la prise de médicaments. Environ 1% des femmes ont des saignements utérins qui nécessitent une aspiration et environ 0.1% qui nécessitent une transfusion. [14]

Dans 2% à 5% des cas, l'interruption de grossesse par médicaments est incomplète. Les patientes peuvent avoir recours à une aspiration pour résoudre un avortement incomplet, mettre fin à une grossesse non-terminée ou pour contrôler le saignement.


Acceptabilité

Des études aux Etats-Unis, en Europe, en Asie, en Amérique Latine, et dans le Moyen Orient ont montré des taux d'acceptabilité très élevés parmi les patientes utilisant le traitement à base de mifepristone et de misoprostol. [15] En effet, plus de 90% des femmes dans la plupart des études sont satisfaites par le traitement. Plusieurs études ont trouvé que plus de 85% des femmes choisiraient le traitement une nouvelle fois et le recommanderaient à une amie. [16] Même parmi les femmes qui font l'expérience d'un avortement incomplet, plus des deux tiers se disent prêtes à utiliser le traitement à nouveau. [17]

Les femmes témoignent uniformément que les aspects les plus appréciables du traitement à base de mifepristone/misoprostol sont:

  1. L'absence de recours à la chirurgie ou à l'anesthésie;
  2. La perception d'un processus plus " naturel ";
  3. L'intimité; et
  4. L'aspect pratique

Les femmes font en outre état de façon uniforme que les effets les plus désagréables du traitement sont:

  1. La durée et le degré du saignement;
  2. Le nombre de consultations; et
  3. L'incertitude sur le succès (avortement complet) du traitement.


Usage additionnel de mifepristone

Des recherches sont actuellement en cours pour étudier l'intérêt de l'usage de mifepristone. Un des enjeux est l'effet de la mifepristone sur la façon de provoquer l'accouchement, le traitement de l'infertilité, et le traitement de tumeurs fibroïdes ou des méninges.


Bibliographie:

[1] Creinin MD. Medical abortion regimens: historical context and overview. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: S3-S9.

[2] Jones R, Henshaw S. Mifepristone for Early Medical Abortion: Experiences in France, Great Britain and Sweden. Perspectives on Sexual and Reproductive Health. 2002; 34(3): 154-161

[3] Finer L, Henshaw S. Abortion Incidence and Services in the United States in 2000. Perspectives on Sexual and Reproductive Health. 2003; 35(1): 6-15.

[4] Mifegyne website: http://www.biam2.org/www/Spe5302.html

[5] Von Hertzen H. Research on regimens for early medical abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S133-136.

[6] Schaff E, Fielding SL, Westhoff C, Ellertson C, Eisinger Stadalius LS, Fuller L. Vaginal misoprostol administered 1, 2, or 3 days after mifepristone for early medical abortion: A randomized trial JAMA. 2000; 284(15): 1948-1953.

[7] Newhall E, Winikoff B. Abortion with Mifepristone and Misoprostol: Regimens, Efficacy, Acceptability and Future Directions. Am J Obstet Gyncol. 2000; 183(2): S44-53.

[8] Grossman D, Ellertson C, Grimes D, Strickler J, Walker D, Harper C. Mandatory follow-up examinations after first-trimester induced abortion: A review. (Need to have full citation at some point); Harper C, Ellertson C, Winikoff B. Could American women use mifepristone-misoprostol pills safely with less medical supervision? Contraception. 2002; 65: 133-142.

[9] Ellertson C, Elul B, Winikoff B. Can women use medical abortion without medical supervision? Reproductive Health Matters. 1997; 9: 149-161.

[10] Spitz I, Bardin C, Benton L, Robbins A. Early Pregnancy Termination with Mifepristone and Misoprostol in the United States. N Eng J Med. 1998; 338: 1241-1247.

[11] Ellertson C, Waldman S. The Mifepristone-Misoprostol Regimen for Early Medical Abortion. Current Women's Health Reports 2001; 1: 184-190.

[12] Rodger MW, Baird DT. Blood loss following induction of early abortion using mifepristone (RU 486) and a prostaglandin analog (gemeprost). Contraception. 1997; 56(3): 165-168.

[13] Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998; 338(18):1241-1247.

[14] World Health Organization Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristone. British Medical Journal. 1993; 307 (6903): 532-537; Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998; 338(18):1241-1247.

[15] Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182; Bygdeman M, Gemzell K, Marions L. Medical termination of early pregnancy: The Swedish experience. JAMWA. 2000; 35(3): S195-196; Shangchun, W. Medical abortion in China. JAMWA. 2000; 35(3): S197-199; Coyaji K. Early medical abortion in India: Three studies and their implications for abortion services. JAMWA. 2000; 35(3): S191-194; Newhall E, Winikoff B. Abortion with mifepristone and misoprostol: Regimens, efficacy, acceptability and future directions. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183(2): S44-53; Elul B, Hajri S, Ngoc N, Ellertson C, Ben Slama C, Pearlman E, Winikoff B. Can women in less-developed countries use a simplified medical abortion regimen? Lancet 2001; 357: 1402-1405.

[16] Schaff E, Fielding S. A comparison of the Abortion Rights Mobilization and Population Council trials. JAMWA. 2000; 35(3): S137-140; Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182.

[17] Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182.


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