Esquema de Mifepristona/Misoprostol


Aspectos generales y antecedentes

La mifepristona se desarrolló a inicios de los años 80’s por investigadores en la compañía farmacéutica francesa Roussel Uclaf. Mientras estudiaban los receptores antagonistas a glucocorticoides, descubrieron que algunos de los compuestos bloqueaban los receptores a progesterona que tenían una estructura similar. Después de refinar el compuesto, se inició la producción de RU 486, el medicamento que ahora se conoce como mifepristona.

Los ensayos clínicos con mifepristona se iniciaron en Europa en 1962. Los resultados de estos ensayos clínicos mostraron que cuando la mifepristona se utilizaba aisladamente, se inducía un aborto completo entre el 60% a 80% de las mujeres con embarazos de hasta 49 días de gestación.  Los investigadores después descubrieron que al agregar pequeñas dosis de un análogo de prostaglandina durante el último día de tratamiento con mifepristona, el índice de aborto completo se incrementaba a cifras superiores al 95%. En 1988 Francia se convirtió en el primer país en autorizar el esquema de mifepristona/análogo de prostaglandina para aborto temprano. [1]


Mifepristona en todo el mundo

Desde 1988, la mifepristona se ha registrado para ser utilizada en el aborto con medicamentos en más de veinte países en todo el mundo incluyendo Austria, Bélgica, China, Dinamarca, Finlandia, Reino Unido, Grecia, Israel, Luxemburgo, Holanda, Nueva Zelanda, Noruega, Rusia, Sud-África, España, Suecia, Suiza, Taiwán, Túnez, Ukrania y los Estados Unidos. El siguiente mapa muestra la aprobación mundial de la mifepristona.

Mapa de aprobación de mifepristona cortesía del Population Council

Millones de mujeres en todo el mundo han utilizado la mifepristona y el análogo de la prostaglandina para terminar un embarazo con un grado sorprendente de seguridad y eficacia. En Francia, Suecia y el Reino Unido, en donde la mifepristona ha estado disponible por más de una década, ha existido un incremento en la proporción de abortos llevados a cabo en etapas tempranas de la gestación. [2]

La mifepristona también se encuentra disponible en el mercado negro de otros países. La calidad de la mifepristona puede variar en los mercados que no están regulados, por lo que se debe examinar la confiabilidad de la fuente de donde se obtuvo el medicamento.


Mifepristona en los Estados Unidos

En Septiembre del 2000, la Food y Drug Administration de los Estados Unidos por sus siglas en inglés (FDA), aprobó el uso de la mifepristona en combinación con misoprostol para aborto temprano con medicamentos. Desde que se aprobó el esquema de mifepristona/misoprostol, más de 130,000 mujeres en los Estados Unidos han utilizado este esquema para la terminación segura y efectiva del embarazo temprano. El número de proveedores de aborto con medicamentos como alternativa al aborto por legrado se ha incrementado en forma constante.[3] En los Estados Unidos, los nombres comerciales de la mifepristona y el misoprostol son Mifeprex™ y Cytotec® respectivamente.


Mecanismo de acción de la mifepristona

La mifepristona (un esteroide sintético) es un anti-progestageno que bloquea la acción de la progesterona, la hormona necesaria para mantener un embarazo. Al bloquear la acción de la progesterona, la mifepristona modifica el recubrimiento uterino (el endometrio), induce un sangrado menstrual, y produce que se desprenda el recubrimiento uterino. La mifepristona también suaviza la cervix e inicia las contracciones uterinas.

Mifepristone is used in conjunction with misoprostol. La mifepristona se utiliza en combinación con el misoprostol. El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1. Al interactuar con los receptores de prostaglandina, el misoprostol suaviza la cervix y el útero se contrae lo que produce la expulsión de los contenidos uterinos.


¿Cómo se utiliza la mifepristona/misoprostol?

Francia: Esquema aprobado

El esquema de mifepristona/misoprostol está aprobado para gestaciones de hasta 49 días. Las mujeres deben tomar por vía oral 600 mg de mifepristona (Mifegyne™). Treinta y seis a cuarenta y ocho horas después, las mujeres deben tomar 400µg (microgramos) de misoprostol por vía oral ó administrar por vía vaginal 1 mg de Gemeprost (también un análogo de prostaglandina). Diez a catorce días después de haber tomado la mifepristona, se requiere que la paciente regrese a una visita de seguimiento para establecer si se terminó el embarazo. [4]

EU: Esquema aprobado por la FDA

La investigación que la FDA revisó para la aprobación de la mifepristona se basó en el esquema francés original, desarrollado hace más de una década. El esquema de mifepristona/misoprostol fue aprobado para gestaciones de hasta 49 días. El esquema aprobado por la FDA especifica que la mujer debe tomar 600mg de Mifeprex™ por vía oral y 400µg (microgramos) de misoprostol dos días después (por vía oral). Aproximadamente catorce días después de tomar la mifepristona, se requiere que la paciente regrese a una visita de seguimiento para establecer si se interrumpió el embarazo.

Esquema basado en evidencia

Un número de protocolos de investigación han demostrado que los esquemas alternativos al protocolo aprobado por la FDA son efectivos y seguros. La modificación más frecuente involucra reducir la dosis de mifepristona a 200 mg.[5] Algunos estudios también han demostrado que el misoprostol se puede administrar por vía vaginal ya sea uno, dos o tres días después del uso de la mifepristona, sin que se pierda su eficacia, comparado con el protocolo de dos días de la FDA.[6] Otros estudios han mostrado que el esquema de mifepristona/misoprostol se puede extender hasta gestaciones de 63 días de duración. [7] Una amplia experiencia también sustenta la seguridad, eficacia, y aceptabilidad de la administración en casa del misoprostol. Varias organizaciones profesionales han incorporado estas modificaciones en sus lineamientos.

Estudios recientes han cuestionado la necesidad de una consulta post-aborto de rutina, especialmente para aquéllas interrupciones que ocurrieron ≤ 49 días de gestación.[8] Resultados del ensayo clínico con mifepristona/misoprostol llevado a cabo en China, Cuba, y la India sugieren que las mujeres que han experimentado un aborto incompleto son capaces de interpretar su condición en forma correcta.[9] Actualmente se están llevando a cabo investigaciones sobre alternativas posibles para el seguimiento universal en personas tales como un seguimiento telefónico con pruebas caseras de embarazo así como seguimiento en persona para pacientes seleccionadas.

La siguiente tabla compara los esquemas basados en evidencia de Francia y la FDA.

 
Esquema Francés
EU: Esquema FDA
Esquema Basado Evidencia

Dosis de mifepristona

600 mg (Día 1)

600 mg (Día 1)

200 mg (Día 1)

Dosis de misoprostol

400 µg, PO (Alternativa: 1mg gemeprost, PV)

400 µg, PO

400 µg, PO o 800 µg, PV

Límite Gestacional

< 49 días

< 49 días

< 63 días

Ubicación de administración de misoprostol

Consultorio médico/ clínica

Consultorio médico/ clínica

Consultorio médico/ clínica o en casa

Fecha en que se lleva a cabo la administración de misoprostol

Día 2 o 3

Día 3

Día 2, 3, o 4

Fecha en que se lleva a cabo el éxamen de segumiento

Día 10 a 14

Día 14

Día 4 a 14

Número de consultorios clinicos

Tres o mas

Tres o mas

Dos o mas

Independientemente del esquema que se elija, existen varios pasos que se deben seguir para lograr un aborto con medicamentos utilizando mifepristona/misoprostol.

  • Paso I: Un clínico brinda consejería a una mujer, anota la historia clínica, lleva a cabo una exploración física y ordena pruebas de laboratorio. Es crucial contar con una fecha exacta del embarazo y esto se puede lograr mediante una valoración clínica o con un ultrasonido. Si la mujer es candidata a un aborto con medicamentos utilizando mifepristona/misoprostol, debe tomar la mifepristona por vía oral. Generalmente los analgésicos se recetan en este momento en caso de que la mujer los requiera mas adelante.
  • Paso II: Uno a tres días después de haber tomado la mifepristona, la mujer toma el misoprostol para completar el aborto. Este se puede tomar en la casa o en la clínica dependiendo del protocolo. En muy raras ocasiones la mujer logra abortar después de haber tomado sólo la mifepristona.
  • Paso III: De un par a quince días después, la mujer regresa al consultorio médico o a la clínica para una evaluación que asegurara si el aborto fue completo. La interrupción exitosa frecuentemente es clínicamente evidente pero en ocasiones se requiere de un ultrasonido para confirmar este hallazgo. El único hallazgo confiable de ultrasonido que confirma que no se logró la interrupción completa es la presencia de un saco gestacional persistente. Si el aborto no se completó, el clínico discutirá las opciones de tratamiento con la paciente. Estas opciones pueden incluir esperar y re-evaluar un aborto completo, administrar dosis adicionales de misoprostol, o llevar a cabo una aspiración para vaciar el útero.


    Eficacia

Actualmente numerosos estudios han demostrado de manera contundente la eficacia y seguridad del esquema de mifepristona/misoprostol. Aproximadamente 95% de las mujeres van a lograr un aborto exitoso cuando utilicen mifepristona/misoprostol dentro de los 49 días del inicio del último período menstrual. Los índices de éxito del aborto con medicamentos se reducen al aumentar la duración del embarazo después de las 8 semanas de edad gestacional. [10]

Con relación al proceso del aborto, aproximadamente, 67% de las mujeres lograrán un aborto completo dentro de las primeras cuatro horas después de haber utilizado el misoprostol y aproximadamente 90% de las mujeres lograrán un aborto completo dentro de 24 horas después de haber utilizado el misoprostol.

Para aquéllas mujeres que no lograron un aborto completo, se puede requerir de una intervención con aspiración. Los motivos para requerir una aspiración incluyen un sangrado prolongado o excesivo, aborto incompleto (residuos de tejido fetal en el útero), o un embarazo que continua. Se puede llevar a cabo una terminación con aspiración si la mujer o el proveedor de salud lo solicitan. Un embarazo que continua ocurre en menos del 1% de los casos, cuando el tratamiento se inició =49 días de gestación.


Elegibilidad

La mayoría de las mujeres con un embarazo de =63 días de gestación pueden utilizar el esquema de mifepristona/misoprostol. Si el uso de este esquema de mifepristona/misoprostol no resulta en un aborto completo, puede ser necesario una aspiración o dilatación y curetaje (D&C). Las mujeres que estén considerando el esquema de mifepristona/misoprostol deben estar dispuestas a someterse a este procedimiento en caso de ser indicado.


Contraindicaciones

Como se observa en la etiqueta del medicamento, existen una serie de contraindicaciones al uso de mifepristona/misoprostol. Estos incluyen: confirmación o sospecha de embarazo ectopico (extra-uterino); antecedents de alergia a la mifepristona o al misoprostol; uso crónico de cortico esteroides sistémicos; falla adrenal crónica; coagulopatía o terapia con anticoagulantes; y porfiria hereditaria. Por otro lado, si existe un dispositivo intrauterino (DIU) presente, este se debe retirar antes de que se pueda llevar a cabo la terminación con mifepristona/misoprostol. [11] Además, las mujeres con condiciones médicas crónicas como hipertensión, enfermedad hepática o renal severa y anemia severa deben ser evaluadas de manera individual.


Efectos secundarios y complicaciones

Algunos efectos secundarios , como cólico abdominal y sangrado son las características más claras del mismo proceso de aborto. Muchas mujeres y clínicos reportan cólicos y dolor abdominal similares a los que se presentan durante un período menstrual abundante. El sangrado vaginal puede variar en forma significativa tanto en la duración como la severidad y muchos reportan que el sangrado es similar a un período menstrual abundante o a un aborto espontáneo. Un estudio que utilizó mifepristona con una prostaglandina vaginal para tratar mujeres con embarazos de 63 días de gestación reportó que la mediana en pérdida de sangre fue aproximadamente de 75 ml, comparada con los 50 ml que típicamente se pierden durante la menstruación. [12] El rango del sangrado está correlacionado con la duración de la gestación y se puede extender hasta varios cientos de mililitros. Un sangrado ligero y algunas manchas pueden durar de 1-3 semanas. La mediana de tiempo reportado para el sangrado puede oscilar entre 9-13 días. El périodo de sangrado más abundante generalmente ocurre cuando se está llevando a cabo el aborto y persiste de 1 a 4 horas. [13]

Los efectos secundarios de los medicamentos incluyen nausea, vómito, diarrea, fiebre y escalofríos. En la mayoría de los casos, los efectos secundarios se pueden manejar con consejería apropiada y tratamiento sintomático como analgésicos orales para el dolor. Cuando la temperatura se eleva (mas allá de 100.4? F ó 38? C) y se mantiene (por mas de cuatro horas) o se inicia después de 6 a 8 horas después de la administración del misoprostol, ésta amerita valoración clínica.

Hasta el día de hoy, no existe evidencia de que la mifepristona tiene efectos teratogénicos en el feto. Varios reportes de caso han asociado el uso del misoprostol con defectos en los miembros y con el síndrome de Mobius. Sin embargo no se ha demostrado, a través de ensayos prospectivos, la relación causal absoluta entre el uso del misoprostol y las deformidades fetales. Se debe informar a las mujeres que eligen utilizar el esquema de mifepristona/misoprostol acerca de los posibles efectos teratogénicos de estos medicamentos.

Complicaciones

En algunas ocasiones, que son poco frecuentes, el sangrado uterino puede ser extremadamente abundante o prolongado. Algunos clínicos tratan el sangrado excesivo con un alcaloide del ergot como el maleato de methylergonovina (Methergine) antes de elegir la aspiración. Un sangrado lo suficientemente importante como para requerir una transfusión es raro y muy probablemente se va a presentar de 1 a 3 semanas después de haber tomado los medicamentos. Aproximadamente 1% de las mujeres experimenta un sangrado uterino que requiere de aspiración y alrededor de 0.1% requiere de transfusión.[14]

En 2% a 5% de los casos, el aborto con medicamentos es incompleto. Las pacientes pueden requerir aspiración para resolver un aborto incompleto, terminar un embarazo que continúa o controlar el sangrado.


Aceptabilidad

Estudios hechos en los Estados Unidos, Europa, Asia, Latino América, y el Oriente Medio han demostrado los índices mas elevados de aceptabilidad entre pacientes que utilizaron el esquema de mifepristona/misoprostol. [15] De hecho, más del 90% de las mujeres en la mayoría de los estudios reportan sentirse satisfechas con el esquema. Varios estudios han encontrado que más del 85% de las mujeres elegirían el esquema otra vez y también lo recomendarían a una amiga. [16] Aún entre mujeres que han experimentado un aborto incompleto, más de dos terceras partes reportan que utilizarían el esquema otra vez. [17]

Las mujeres reportan de manera consistente que las mejores características del esquema de mifepristona/misoprostol incluyen:

  1. Capacidad de evitar cirugía y anestesia;
  2. Percepción de que el proceso es más “natural”;
  3. Privacía; y
  4. Conveniencia.

Las mujeres también reportan de manera consistente que las características menos atractivas del proceso incluyen:

  1. Duración y nivel de sangrado;
  2. Número de visitas a la clínica; y
  3. Falta de certeza sobre si el procedimiento resultó o no en un aborto completo.


Usos adicionales de la mifepristona

Actualmente se están llevando a cabo algunas investigaciones para estudiar otros usos benéficos de la mifepristona. Los aspectos que se están investigando incluyen el uso de la mifepristona en la inducción del trabajo de parto, tratamiento para la infertilidad y tratamiento de tumores fibrosos y meningiomas.


Referencias:

[1] Creinin MD. Medical abortion regimens: historical context and overview. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: S3-S9.

[2] Jones R, Henshaw S. Mifepristone for Early Medical Abortion: Experiences in France, Great Britain and Sweden. Perspectives on Sexual and Reproductive Health. 2002; 34(3): 154-161

[3] Finer L, Henshaw S. Abortion Incidence and Services in the United States in 2000. Perspectives on Sexual and Reproductive Health. 2003; 35(1): 6-15.

[4] Mifegyne website: http://www.biam2.org/www/Spe5302.html

[5] Von Hertzen H. Research on regimens for early medical abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S133-136.

[6] Schaff E, Fielding SL, Westhoff C, Ellertson C, Eisinger Stadalius LS, Fuller L. Vaginal misoprostol administered 1, 2, or 3 days after mifepristone for early medical abortion: A randomized trial JAMA. 2000; 284(15): 1948-1953.

[7] Newhall E, Winikoff B. Abortion with Mifepristone and Misoprostol: Regimens, Efficacy, Acceptability and Future Directions. Am J Obstet Gyncol. 2000; 183(2): S44-53.

[8] Grossman D, Ellertson C, Grimes D, Strickler J, Walker D, Harper C. Mandatory follow-up examinations after first-trimester induced abortion: A review. (Need to have full citation at some point); Harper C, Ellertson C, Winikoff B. Could American women use mifepristone-misoprostol pills safely with less medical supervision? Contraception. 2002; 65: 133-142.

[9] Ellertson C, Elul B, Winikoff B. Can women use medical abortion without medical supervision? Reproductive Health Matters. 1997; 9: 149-161.

[10] Spitz I, Bardin C, Benton L, Robbins A. Early Pregnancy Termination with Mifepristone and Misoprostol in the United States. N Eng J Med. 1998; 338: 1241-1247.

[11] Ellertson C, Waldman S. The Mifepristone-Misoprostol Regimen for Early Medical Abortion. Current Women's Health Reports 2001; 1: 184-190.

[12] Rodger MW, Baird DT. Blood loss following induction of early abortion using mifepristone (RU 486) and a prostaglandin analog (gemeprost). Contraception. 1997; 56(3): 165-168.

[13] Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998; 338(18):1241-1247.

[14] World Health Organization Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristone. British Medical Journal. 1993; 307 (6903): 532-537; Spitz IM, Bardin CW, Benton L, Robbins A. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States. N Engl J Med. 1998; 338(18):1241-1247.

[15] Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182; Bygdeman M, Gemzell K, Marions L. Medical termination of early pregnancy: The Swedish experience. JAMWA. 2000; 35(3): S195-196; Shangchun, W. Medical abortion in China. JAMWA. 2000; 35(3): S197-199; Coyaji K. Early medical abortion in India: Three studies and their implications for abortion services. JAMWA. 2000; 35(3): S191-194; Newhall E, Winikoff B. Abortion with mifepristone and misoprostol: Regimens, efficacy, acceptability and future directions. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183(2): S44-53; Elul B, Hajri S, Ngoc N, Ellertson C, Ben Slama C, Pearlman E, Winikoff B. Can women in less-developed countries use a simplified medical abortion regimen? Lancet 2001; 357: 1402-1405.

[16] Schaff E, Fielding S. A comparison of the Abortion Rights Mobilization and Population Council trials. JAMWA. 2000; 35(3): S137-140; Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182.

[17] Clark S, Ellertson C, Winikoff B. Is medical abortion acceptable to all American women: The impact of sociodemographic characteristics on the acceptability of mifepristone-misoprostol abortion. JAMWA. 2000; 35(3): S177-182.


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